Chai-2: Przełom w projektowaniu leków dzięki sztucznej inteligencji

Zespół Chai Discovery Team zaprezentował model Chai-2, multimodalny model sztucznej inteligencji, który umożliwia projektowanie przeciwciał de novo bez wcześniejszych danych wejściowych (tzw. zero-shot design). To osiągnięcie ma potencjał zrewolucjonizować proces odkrywania nowych biopreparatów i leków, znacząco skracając czas potrzebny na walidację funkcjonalnych wiązadeł.

Od prototypu do gotowego leku: historia Chai-2

Chai-2 wyróżnia się niezwykłą skutecznością, osiągając 16-procentowy odsetek sukcesów na 52 nieznanych dotąd celach molekularnych. Model ten, wykorzystując zaledwie 20 kandydatów na każdy cel, zdołał dostarczyć walidowane wiązadła w czasie krótszym niż dwa tygodnie. To ponad stukrotnie lepszy wynik od wcześniejszych, standardowych metod, które wymagałyby masowych badań przesiewowych.

W przeciwieństwie do konwencjonalnych podejść, opartych na rozległych badaniach przesiewowych o wysokiej przepustowości, Chai-2 projektuje funkcjonalne wiązadła w pojedynczym eksperymencie. Oznacza to przejście od probabilistycznych metod selekcji do deterministycznego generowania cząsteczek. Testy wykazały, że system jest w stanie odkryć wiązadła dla połowy badanych celów w dwutygodniowym cyklu.

Szczegóły innowacyjnej architektury

Chai-2 integruje moduł generatywnego projektowania „all-atom” oraz model składania, który przewiduje struktury kompleksów przeciwciało-antygen z dwukrotnie większą dokładnością niż jego poprzednik, Chai-1. System działa w trybie „zero-shot”, generując sekwencje dla różnych rodzajów przeciwciał, takich jak scFv i VHH, bez konieczności pozyskiwania wcześniejszych wiązadeł.

Kluczowe cechy Chai-2 obejmują brak konieczności dostosowywania do konkretnego celu, możliwość projektowania z uwzględnieniem ograniczeń na poziomie epitopów, generowanie formatów istotnych terapeutycznie (np. miniproteiny, scFv, VHH) oraz wsparcie dla projektowania reaktywności krzyżowej między gatunkami (np. ludźmi i małpami).

Wyniki walidacji: obiecujące perspektywy

W rygorystycznych testach laboratoryjnych Chai-2 zastosowano do celów niemających podobieństwa sekwencji ani struktury do znanych przeciwciał. Projektowane cząsteczki były syntetyzowane i testowane pod kątem wiązania za pomocą interferometrii bio-warstwowej (BLI).

Wyniki są imponujące: średni wskaźnik sukcesu wyniósł 15,5% dla wszystkich formatów, w tym 20% dla VHH i 13,7% dla scFv. Co warte podkreślenia, Chai-2 z powodzeniem zaprojektował skuteczne wiązadła dla 26 z 52 celów, włączając w to trudne do osiągnięcia cele, takie jak TNFα. Wiele wiązadeł wykazało stałe dysocjacji (KD) w zakresie pikomolarowym do niskonanomolarowego, co świadczy o wysokiej sile interakcji.

Niewiarygodna elastyczność i personalizacja w projektowaniu

Struktury generowane przez Chai-2 są znacząco odmienne od znanych przeciwciał, co wskazuje na innowacyjność i unikatowość ich projektów. Dodatkowe testy potwierdziły niskie wiązanie pozacelowe i porównywalne profile poli-reaktywności do klinicznie stosowanych przeciwciał, takich jak Trastuzumab czy Isekizumab.

System oferuje również dużą elastyczność w projektowaniu: potrafi celować w wiele epitopów na jednym białku, produkować wiązadła w różnych formatach oraz generować przeciwciała reaktywne krzyżowo między gatunkami w jednym zapytaniu. Przykładem jest przeciwciało zaprojektowane przez Chai-2, które wykazało nanomolarne KD zarówno wobec ludzkich, jak i małpich wariantów białka, co otwiera drogę do badań przedklinicznych.

Wpływ na przyszłość odkrywania leków

Chai-2 skraca tradycyjny czas odkrywania biopreparatów z miesięcy do zaledwie kilku tygodni, dostarczając eksperymentalnie walidowane związki w jednej rundzie. Połączenie wysokiego wskaźnika sukcesu, nowatorskiego projektu i modułowego podejścia do generowania sygnałów stanowi prawdziwy przełom w procesach odkrywania leków i terapii.

Framework ten może być rozszerzony poza przeciwciała, obejmując miniproteiny, makrocykle, enzymy, a potencjalnie nawet małe cząsteczki, co toruje drogę dla paradygmatów projektowania przede wszystkim obliczeniowego (ang. computational-first design).

W miarę dojrzewania dziedziny AI w projektowaniu molekularnym, Chai-2 ustanawia nowy standard dla tego, co można osiągnąć za pomocą modeli generatywnych w rzeczywistych zastosowaniach związanych z odkrywaniem leków. To krok milowy w kierunku bardziej efektywnej i szybszej drogi do innowacyjnych terapii.